Boli cromozomiale

1.   Sindromul down     

            Sindromul Down (trisomie 21) reprezintă o afecțiune cromozomială (o afecțiune din naștere, care este prezentă la copil încă din momentul conceperii) cauzată de prezența unui cromozom 21 suplimentar. Cromozomii sunt structuri microscopice prezente in fiecare celulă din fiecare țesut al organismului. Ei poartă planul tuturor caracteristicilor pe care le moștenim. Acest plan este purtat sub forma un mesaj codat prezent într-o substanță chimică denumită ADN. La om, sunt 23 de perechi de cromozomi în fiecare celulă, 46 în total. Un set de 23 de cromozomi se moștenește de la tată iar celălalt set de 23 de la mamă.

În 1959, geneticianul de origine franceză, profesorul Jérôme Lejeune, a descoperit că sindromul Down era cauzat de prezența unui cromozom 21 în plus, rezultând astfel un număr total de 47 de cromozomi în loc de 46.

Un „Sindrom” reprezintă o suită de semne și caracteristici. Denumirea „Down” provine de la medicul englez, John Langdon Haydon Down, primul care a descris acest sindrom în anul 1866, cu aproximativ 100 de ani înainte ca acest cromozom suplimentar să fie descoperit. În fiecare zi, în Regatul Unit al Marii Britanii se nasc între unul și doi copii cu sindrom Down, ceea ce înseamnă că un copil dintr-o mie suferă de acestă afecțiune. În România nu există o statistică, dar având în vedere faptul că la nivel modial incidența este de aproximativ 1-800 nașteri, se poate estima că sunt în jur de 30.000 de persoane cu trisomie 21.

Toate persoanele cu Sindrom Down prezintă un anumit grad de dificultate de învățare (retard mental). Gradul de dizabilitate diferă de la o persoană la alta și este imposibil de apreciat în momentul nașterii cât de grav va fi.

                Cauze

Sindromul Down este produs de trisomia cromozomului 21 și mai exact de trisomia regiunii 21q22 (numită și DSCR-Down Syndrome Critical Region).

Analiza citogenetică poate evidenția mai multe variante: trisomia 21 liberă și omogenă, trisomia 21 liberă și in mozaic cromozomial; trisomia 21 prin transolocație Robertsoniană neechilibrată; trisomia 21 parțială.

Trisomia 21 liberă și omogenă apare în 92-95% din cazurile de sindrom Down și constă în prezența unui cromozom 21 suplimentar la nivelul tuturor liniilor celulare. Se produce prin nedisjuncție meiotică, cel mai frecvent maternă și în special în meioza I.

Trisomia 21 liberă și în mozaic cromozomial apare în 2-3% din cazuri și se caracterizează prin prezența a doua linii celulare distincte genetic, una cu 46 de cromozomi și o alta cu 47 de cromozomi, ce conține și un cromozom suplimentar 21. Acest tip de trisomie liberă și în mozaic apare prin nedisjuncție postzigotică sau, extrem de rar, prin pierderea unui cromozom 21 într-o parte din celulele ce derivă dintr-un zigot trisomic.

        Prevenire                           

O serie de teste specifice asociate cu varsta mamei reprezinta cel mai bun mijloc de a depista anomaliile cromozomiale, in special sindromul Down, au anuntat cercetatorii englezi. Potrivit acestora, testarea in primul trimestru de sarcina este mai putin traumatizanta si le confera siguranta parintilor.

Primul factor de risc pentru sindromul Down, cunoscut si ca trizomia 21, este varsta mamei: cu cat gravida este mai in varsta, cu atat riscurile sunt mai mari. Astfel, o femeie de 20 de ani prezinta un risc de 1 la 1.500 de a avea un copil trizomic, in timp ce una de 40 de ani are o posibilitate din 111 de a concepe un astfel de copil.

Exista diferite metode de diagnosticare a sindromului Down. Ele sunt utilizate in functie de estimarea riscului de anomalie cromozomiala.

Prima este ecografia, apoi testele sangvine din al doilea trimestru de sarcina, care evalueaza nivelul a trei hormoni placentari. Asocierea acestor doua metode creste siguranta diagnosticului.

Daca unul dintre rezultate este susceptibil, medicul poate prescrie o amniocenteza (prelevarea unei probe de lichid amniotic), care stabileste cu siguranta prezenta sau nu a anomaliilor cromozomiale.

Doctorul Kypros Nicolaides de la King’s College Hospital din Londra recomanda ca aceste investigatii sa se efectueze in primul trimestru de sarcina. "Depistarea anomaliilor cromozomiale in primul trimestru de sarcina si nu in al doilea ii linisteste pe parinti. Pe de alta parte, numarul testelor invazive se reduce considerabil", a concluzionat specialistul.

2.   Sindromul turner

Sindromul Turner este o anomalie genetică relativ rară, ce afectează numai populația feminină și este caracterizată prin statura mică (o înălțime sub medie) și lipsa dezvoltării caracterelor sexuale la pubertate (fetele au ovare care nu funcționează, ceea ce are ca efect instalarea sterilității). Boala este determinată de lipsa unui cromozom X. Monosomia X mai poartă numele de sindrom Bonnevie-Ullrichsau disgenezie gonadală

Cauze

Sindromul Turner este o monozomie gonozomală, caracterizată fie prin absența completă a unui cromozom X, fie prin absența regiunii terminale a brațului scurt al cromozomului X.

Marea majoritate a femeilor cu acest sindrom sunt cromatin-negative și au cariotip 45,X (ce uneori este scrisă și ca 45,X0). Incidența este de 2,5/10.000 de nașteri; incidența în totalul sarcinilor este considerabil mai mare, dar există o rată foarte mare de pierdere a produșilor de concepție 45,X. Aproximativ 2% din toți zigoții umani sunt 45,X, dar mai puțin de 1% din aceste sarcini ajung la termen; feții cu mozaicism genetic supraviețuiesc mai frecvent.

Urmează, în ordinea frecvenței, mozaicul 45,X /46,XX. De asemenea, au fost descrise numeroase alte anomalii cromozomice de structură (deleții ale brațelor scurte sau ale brațelor lungi ale cromozomului X, cromozom X în formă de inel, izocromozom X, etc.).

Absența unui gonozom este determinată de erori în cursul diviziunii meitice: non-disjuncția cromozomilor sau întârzierea anafazică. Factorii care condiționează aceste erori de diviziune sunt necunoscuți. Vârsta părinților nu pare să aibă un rol.

Manifestări

În perioada prenatală

Hygroma chistică este aspectul ecografic prenatal caracteristic, corespunzător unei mase chistice septate în regiunea nucală fetală. Aceasta apare, cel mai probabil, din cauza dezvoltării anormale a limfaticelor mari fetale. Alte semne ecografice majore în sindromul Turner sunt: defecte ale inimii stângi, malformații renale și ale scheletului, anasarcă sau hidrops fetal. Translucența nucală este, de obicei, crescută în trimestrul I.

Severitatea problemelor diferă de la individ la individ. Pot fi prezente și alte probleme de sănătate, în special la afecțiuni ale inimii și ale sistemului renal. Multe dintre aceste probleme pot fi rezolvate sau corectate prin tratament medical.

În perioada postnatală

Copiii cu sindrom Turner au un fenotip feminin, sindromul fiind caracterizat prin talia mică, pterygium colli (plică de piele de la ceafă la creasta omoplatului), disgenezie gonadică determinată de dezvoltare incompletă a ovarelor (ovare chistice nefuncționale), amenoree primară, malformații somatice. Dezvoltarea intelectuală este normală.

3.   Sindromul trisomia

Trisomia 18 (Sindrom Edwards)

Definiţie clinică

Trisomia 18 este o boală cromozomială foarte gravă caracterizată printr-un sindrom plurimalformativ datorat prezenţei unui cromozom 18 suplimentar. Majoritatea embrionilor cu trisomie 18 sunt avortaţi spontan în primele două trimestre ale sarcinii. Boala a fost descrisă de către Edwards şi colaboratorii şi de aceea se întâlneşte şi sub denumirea de sindrom Edwards.

Frecvenţa bolii

Trisomia 18 este o boală rară. Prevalenţa sa este estimată la 1 la 8000 de naşteri, fetele fiind mai frecvent afectate decât băieţii.

Aspecte genetice

Majoritatea copiilor (94%) care se nasc cu sindrom Edwards vor avea din punct de vedere citogenetic o trisomie 18 liberă, omogenă (3 cromozomi 18 în toate celulele organismului ) iar restul vor avea trisomie 18 în mozaic (prezenţa de celule trisomice alături de celule normale) sau trisomie parţială 18q.

Prezenţa cromozomului suplimentar este consecinţa unui accident de diviziune celulară care are loc cel mai adesea în gametogeneza maternă, vârsta maternă avansată fiind un factor favorizant.

Semne clinice

Trisomia 18 poate fi suspectată încă din viaţa intrauterină când se observă: retard de creştere intrauterină, chiste de plexuri coroide, anomalii cardiace, lichid amniotic în exces sau călcâiul sub formă de „piolet”.

În perioada neonatală principalele semne clinice sunt:

• greutate mică la naştere

• occipitalul proeminent

• microcefalie,micrognaţie

• hipertonie musculară,contractură caracteristică la nivelul mâinii

• haluce în dorsiflexie

• urechi jos inserate,cu pavilionul modificat(aspect de urechi de „faun”)

• episoade de apnee şi tulburări de deglutiţie

• fisură de palat sau palat ogival

• retard mintal sever

• defect de sept ventricular

• rinichi în potcoavă

• stenoză pilorică

• dehiscenţă diafragmatică

• anomalii ale dermatoglifelor :arcuri pe pulpa degetelor mâinii.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Trisomia 18 poate fi suspicionată pe baza semnelor clinice vizibile fie în viaţa intrauterină, fie în perioada neonatală. Diagnosticul de certitudine este adus de analiza cromozomilor prin bandare G.

Sfat genetic

Riscul de recurenţă al bolii este foarte mic şi se estimează a fi în jur de 0,5-1%. Pentru mamele a căror vârstă depăşeşte 37 ani riscul pentru trisomia 21 depăşeşte riscul pentru trisomia 18.

Diagnostic prenatal

Sindromul Edwards beneficiază de posibilitatea unui diagnostic prenatal care poate fi realizat prin mai multe metode:

• ecografia în primul trimestru poate detecta prezenţa unui edem nucal

• screening-ul seric matern în primul trimestru (dozarea βHCG şi a PAPP-A)

• screening-ul seric matern în trimestrul II(dozarea AFP, βHCG şi a UE3)

• ecografia morfologică în trimestrul IIcare poate vizualiza anomaliile cardiace, defectele de tub neural, retardul de creştere intrauterină

• biopsia de vilozităţi coriale sau amniocenteza, urmate de analiza cromozomilor fetali.

Evoluţie şi prognostic

Sindromul Edwards este o boală foarte gravă cu prognostic rezervat, doar 5% dintre copii supravieţuiesc vârstei de 1 an. 70% dintre decese sunt datorate stopului cardio-respirator. Supravieţuirea pe termen lung este excepţională, există riscul apariţiei tumorii Wilms şi a hepatoblastomului, iar retardul mintal este sever.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Trisomia 18 nu are tratament curativ. Fiind o boală foarte gravă pacienţii au nevoie de îngrijire specială într-o unitate spitalicească de terapie intensivă. Pentru cei care supravieţuiesc pe termen lung:

• corecţii chirurgicale ale anomaliilor congenitale;

• kinetoterapie;

• consiliere psihologică;

• consult genetic.

4.   Sindromul klinefelter

Generalitati

Sindromul Klinefelter este o tulburare genetica ce afecteaza sexul masculin. In acest sindrom baietii au unul sau mai multi cromozomi x in plus fata de normal.
Sexul masculin are urmatoarea formula genetica: un cromozom X si unul Y. Majoritatea celor cu sindrom Klinefelter au inca un cromozom X.
In cazuri rare, unii barbati pot avea trei sau patru cromozomi X, sau mai multi cromozomi Y. Multi barbati cu un cromozom X in plus nu stiu acest lucru si duc o viata normala.
Cei cu sindrom Klinefelter pot fi descrisi ca barbati XXY sau ca barbati cu sindrom XXY. Acest sindrom poate aparea in proportie de 1 la 500 pana la 1 la 1000 de masculi.

Cauze

Prezenta unui cromozom X in plus este de cele mai multe ori o eroare, ce poate aparea in procesul de diviziune celulara, ce apare dupa fecundarea ovulului de catre spermatozoid.

Simptome

Nu exista semne ale acestei afectiuni pana la pubertate. In aceasta perioada, baietii cu sindromul Klinefelter nu au o crestere a nivelului testosteronului, care apare in mod normal in aceasta perioada a vietii.
Datorita nivelului scazut de testosteron, baietii cu sindromul Klinefelter pot avea:
- pilozitate scazuta pubiana, faciala si o pilozitate scazuta in general
- o musculatura slab dezvoltata
- ginecomastie (hipertrofie difuza a glandelor mamare la barbat)
- o inaltime mai mare decat ceilalti barbati din familia sa - poate avea membre inferioare mai lungi, umerii ingusti si bazinul lat.
Baietii cu sindromul Klinefelter au testicule mai mici decat normal si in general pot fi infertili, iar pentru a procrea sunt nevoie de tehnici speciale de fertilizare.
Afectarea mentala, emotionala si comportamentala
Cei ce sunt afectati de acest sindrom par sa aiba abilitati reduse in urmatoarele domenii:
- probleme in dezvoltarea limbajului: acestia au dificultati in dezvoltarea limbajului si au un vocabular destul de sarac;
- incetinirea procesului de gandire, dificultati in rezolvarea unor probleme sau in abilitatea intocmirii unui plan;
- dificultati in controlul impulsurilor;
- un timp de raspuns mult mai mare;
- dificultati in rezolvarea simultana a mai multor sarcini.
Ei pot avea si o serie de probleme emotionale, mergand de la un comportament rusinos si imatur pana la anxietate si agresivitate. De asemenea ei pot avea probleme in integrarea lor sociala, ceea ce duce la o serie de probleme la scoala sau in alte ocazii ce implica socializarea. Este un risc pentru dezvoltarea unor afectiuni psihiatrice, cum ar fi anxietatea, depresia, abuzul de alcool sau droguri.

Diagnosticare

Sindromul poate fi diagnosticat inainte de nastere printr-o investigatie numita amniocenteza (punctie transabdominala, efectuata la gravida in scopul recoltarii de lichid amniotic pentru studiul caracterelor sale chimice si citogenetice) sau prin biopsia vilozitatilor corionice. Mai poate fi diagnosticat si in copilarie, pubertate sau in perioada de adult tanar, printr-un examen clinic amanuntit, prin aflarea istoricului medical al persoanei respective sau prin efectuarea unui test numit cariotip (reprezentarea si clasificarea garniturii cromozomiale a unei celule, foarte utila in descoperirea anomaliilor cromozomiale). Alte teste de laborator care se pot face sunt dozarile hormonale si o analiza a spermei, daca se suspicioneaza un astfel de sindrom.

Investigatii

Teste prenatale Amniocenteza si biopsia de vilozitati corionice nu sunt teste prenatale de rutina. De obicei acestea se recomanda de catre medic, atunci cand exista un istoric familial al unor afectiuni genetice (cum este sindromul Klinefelter) sau cand varsta mamei depaseste 35 de ani.
Teste la copii sau adolescenti
Aceasta afectiune nu se descopera pana in adolescenta, deoarece nu sunt simptome sau semne ale afectiunii pana la acest moment, sau pentru ca ele trec neobservate pana in acest moment. Totusi un medic poate suspiciona un sindrom Klinefelter cand un baiat are dificultati in privinta limbajului, cititului sau a scrisului.
Pe perioada pubertatii pot fi suspicionati baietii, care:
- sunt mult mai inalti decat barbatii din familia sau au membrele inferioare mult mai lungi
- au testicule mici, care nu cresc in dimensiuni la pubertate
- au o hipertrofie a glandelor mamare (ginecomastie) mai mult de doi ani
- au probleme in indeplinirea sarcinilor scolare sau sociale (au foarte putina incredere in ei, pot fi timizi, imaturi sau dependenti de cei din jurul lor)
- au retard mintal: unu la suta dintre cei cu retard mental au si sindrom Klinefelter.
Examinarile ce se pot face in acesta perioada sunt o anamneza amanuntita, un examen fizic si efectuarea cariotipului. 

Teste la adult 

Sindromul poate fi descoperit in perioada de adult tanar cand se cauta cauza infertilitatii la un tanar aflat la varsta procrearii. Aproape 3% dintre tinerii infertili au sindrom Klinefelter. La aceasta varsta se face un examen fizic complet si o anamneza riguroasa. Ca si teste de laborator se face cariotipul, o analiza a spermei si dozarile hormonale.

Tratament – Generalitati

Principalul tratament este inlocuirea testosteronului (hormon masculin). Alte tratamente depind de simptomele aparute si pot include: un suport educational in ceea ce priveste dezvoltarea limbajului si indeplinirea indatoririlor scolare si consilierea in privinta adaptarii sociale.

Suspiciunea de sindrom Klinefelter

Dezvoltarea psihosexuala si schimbarile fizice aparute la varsta adolescentei sunt foarte importante. Un baiat ce nu s-a dezvoltat la fel ca si ceilalati baieti se poate gandi ca va exclus sau ridiculizat de prietenii lui. Diagnosticarea la timp si urmarea tratamentului specific pot evita acest lucru. Trebuie sa se discute cu medicul, daca parintii observa ca fiul lor nu s-a dezvoltat la fel ca si ceilalti adolescenti, daca are probleme de comportament sau dificultati la scoala si daca este mult mai inalt decat ceilalti membrii ai familiei.